Suplementy diety oparte na doniesieniach naukowych
Suplementy diety oparte na doniesieniach naukowych

Nadciśnienie i „zarządzanie” ciśnieniem krwi. Część 1

Nadciśnienie tętnicze krwi

Wysokie ciśnienie krwi oraz nadciśnienie to epidemia, która zagraża życiu jednemu na trzech Amerykanów. Jak się okazało, leki na problemy z ciśnieniem krwi działają tylko przez połowę lub nawet 1/3 dnia.[1] Oznacza to, że u większości pacjentów ze zdiagnozowanym nadciśnieniem niebezpiecznie podniesione ciśnienie krwi utrzymuje się przez dużą część dnia. Podniesione ciśnienie krwi będące głównym czynnikiem ryzyka chorób serca, nerek, udaru i zastoinowej niewydolności serca, odpowiada za milion zgonów każdego roku.[2]

Jak się okazuje konwencjonalna medycyna nie radzi sobie w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi. Głównym problemem definicji w medycynie konwencjonalnej jest uznawanie za akceptowalny zbyt wysokiego poziomu ciśnienia krwi. Normy definiują wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie), gdy osiągnie wartość ponad 139/89 mm  Hg. W 2006 roku naukowcy odkryli jednak, że wysokie ciśnienie krwi sięgające od 120-129 mmHg skurczowe/ 80-84 mm Hg rozkurczowe wiązało się z 81% wyższym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu z poziomami poniżej 120/80 mm Hg. Ponadto, poziom ciśnienia krwi równy 130-139 / 85-89 mm Hg związany był z aż 133% większym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu z poziomami poniżej 120/80.[3] Wyniki badań sugerują, że lekarze zazwyczaj nie leczą nadciśnienia, dopóki jego poziom nie przekroczy 160/90 mm Hg, wyniku, który dramatycznie zwiększa ryzyko chorób a nawet śmierci.[4]

Kontrolowanie ciśnienia krwi znacznie zmniejsza ryzyko powstania chorób. Badania wykazały, że zmniejszając ciśnienie krwi o 10/5 mm Hg, do poziomu nie niższego niż 115/75, można zmniejszyć ryzyko śmierci w wyniku udaru o 40%, a w wyniku choroby serca lub innego naczyniowego schorzenia o 30%.[5] U osób będących w wieku od 40 do 70 lat, każdy wzrost o 20/10 mm Hg powyżej 115/75 podwaja ryzyko ataku serca, wady serca, udaru lub choroby nerek.[6] W oparciu o te oraz o inne dane, Life Extension uznaje, że dla wielu osób, docelowe ciśnienie krwi równe 115/75 mm Hg jest najkorzystniejsze.[7]

Postępowanie problemu wysokiego ciśnienia krwi jest złożone i wieloczynnikowe. A zatem, efektywne leczenie rzadko osiąga się poprzez pojedynczą interwencję. Optymalna terapia często wymaga szerokiego podejścia uwzględniającego modyfikację stylu życia, stosowanie składników odżywczych, leków farmaceutycznych oraz regularną kontrolę.

Zrozumieć ciśnienie krwi

Nadciśnienie - co to jest?

Ciśnienie krwi jest miarą siły wywieranej na ściany naczyń krwionośnych przez krew, która przepływa przez tętnice. Wysokie ciśnienie krwi występuje kiedy siła nacisku na ściany tętnicze wzrasta, potencjalnie powodując ich uszkodzenia.

Jako, że serce ma różne tempo “bicia”, ciśnienie utlenionej krwi w tętnicach nie jest stałe, a zmienia się między dwoma wartościami – w trakcie skurczu i rozkurczu serca. Gdy serce kurczy się, krew jest wypompowana z lewej komory z największą siłą, a jej wartość nazywamy skurczowym ciśnieniem krwi.

Po skurczu serca, zastawka aorty zamyka się, co zapobiega cofaniu się krwi z powrotem do serca i pomaga utrzymać ciśnienie w tętnicach. Pozwala to sercu rozluźnić się i napełnić krwią. W przeciwieństwie do reszty organów, którym krew dostarczana jest kiedy serce pracuje lub kurczy się, ono samo zaopatrywane jest tylko między kolejnymi biciami. A zatem, gdy serce kurczy się pompując krew do reszty ciała, krążenie w jego wnętrzu jest zahamowane. Ciśnienie krwi podczas “odpoczynku” między skurczami (rozkurcz), musi być wystarczające, by zapewnić odpowiednią ilość utlenionej krwi do tkanki serca. U starzejących się ludzi, którzy wcześniej cierpieli na chorobą wieńcową i / lub długo utrzymujące się wysokie ciśnienie krwi, zbyt agresywna redukcja rozkurczowego ciśnienia może zmniejszyć dostawę utlenionej krwi do serca. Rozkurczowe ciśnienie krwi dla optymalnego zdrowia powinno wynosić około 75 mm Hg.

Zmiana pomiędzy skurczowym a rozkurczowym ciśnieniem krwi występuje z każdym biciem serca czyli około 60-80 razy na minutę u przeciętnej, dorosłej osoby. Klinicznie pomiary ciśnienia krwi są wyrażone w milimetrach słupa rtęci (mm Hg), jako stosunek skurczowego do rozkurczowego ciśnienia (np. 120/80 mm Hg).

Life Extension uznaje, że dla większości starzejących się ludzi, optymalne ciśnienie krwi powinno sięgać 115/75 mmHg. Jednak osoby, u których nadciśnienie i/lub wieńcowa choroba arterii utrzymuje się od dłuższego czasu, powinny unikać szybkiej, nadmiernie agresywnej redukcji ciśnienia krwi, w szczególności tego rozkurczowego.

Jak regulować ciśnienie krwi?

Nadciśnienie - jak regulować ciśnienie krwi?

Ciśnienie krwi w układzie krążenia jest kontrolowane na trzy sposoby: 1) siła i tempo, w którym krew opuszcza serce (wydajność serca); 2) średnica i elastyczność naczyń krwionośnych, przez które przepływa krew (opór obwodowy); i 3) całkowita objętość krwi w układzie krążenia. Wszystkie trzy wpływają w długim okresie czasu na utrzymanie stałego poziomu ciśnienia krwi, pozwalając jednocześnie na tymczasowe skoki, by zaspokoić potrzeby układu sercowo-naczyniowego.

Zwiększenie tempa bicia serca i siły, z jaką krew je opuszcza, powoduje większy przepływ krwi oraz podwyższone ciśnienie, co może być konieczne podczas wykonywania ćwiczeń lub w sytuacjach stresowych. Zwiększenie wydajności serca może zostać wywołane przez sygnały z mózgu lub w odpowiedzi na hormony stresu, takie jak epinefryna (adrenalina).

Opór obwodowy definiuje się jako wzrost ciśnienia krwi, spowodowany przez same naczynia krwionośne. Im większy opór, tym wyższe ciśnienie jest potrzebne, aby go pokonać. Arterie aktywnie modulują swój opór przez ściągnięcie, które zmniejsza średnicę naczynia (zwężenie naczyń) i zwiększa ciśnienie krwi lub rozszerzenie (rozszerzenie naczyń krwionośnych), co obniża opór i ciśnienie krwi. Rozszerzenie oraz zwężenie naczyń krwionośnych to również mechanizmy szybkozmienne (krótkoterminowe), regulujące ciśnienie krwi. Są one także pod kontrolą kilku hormonów. Proces starzenia się powoduje, że tętnice tracą swoją elastyczność, co wyjaśnia dlaczego wyniki ciśnienia krwi większości starzejących się ludzi są nieprawidłowe. Wiek powoduje, że ciśnienie krwi podnosi się, dlatego aby utrzymać je w bezpiecznym zakresie często zaleca się jego monitorowanie. Należy stale je kontrolować ponieważ jest to część normalnego procesu starzenia się dla większości z nas.

Ostatni mechanizm regulacji ciśnienia krwi odnosi się do objętości krwi. Krew jest zawiesiną komórek w wodnym ośrodku. Jej objętość może być dlatego modyfikowana przez zmianę procentowej zawartości wody. Zwiększona ilość wody we krwi zwiększa objętość i ciśnienie. Zmniejszanie zawartości wody obniża ciśnienie krwi. Zmiany w objętości krwi są długotrwałymi (długoterminowymi) mechanizmami kontroli ciśnienia krwi.

Oprócz wpływu czynników nerwowych na tempo bicia serca, znaczną kontrolę nad ciśnieniem krwi należy przypisać nerkom. Kontrolując równowagę wody i soli, nerki wpływają na objętość krwi, decydując w efekcie o jej ciśnieniu. Nerki produkują również hormony, które zdalnie zwiększają ciśnienie krwi poprzez zwężenie naczyń arterii. Funkcje nerek mogą słabnąć wraz z wiekiem, co stanowi kolejny powód dlaczego ciśnienie krwi może zwiększać się kiedy się starzejemy. Główną przyczyną osłabienia nerek jest nadciśnienie, więc ludzie, u których zaczynają się problemy z tymi narządami, mają również podniesione ciśnienie krwi, co napędza dalsze uszkodzenia nerek. Nadmiar glukozy we krwi (ponad 99 mg/dL) jest kolejną istotną przyczyną uszkodzeń nerek. Poziom glukozy na czczo powinien być utrzymany poniżej 86 mg/dL dla celów ogólnej profilaktyki chorób (optymalny zakres: 70 do 85 mg/dL).

Kluczowy dla kontroli ciśnienia krwi przez nerki jest układ renina-angiotensyna-aldosteron, układ hormonalny, który kontroluje ciśnienie krwi. Renina jest enzymem produkowanym w nerkach w odpowiedzi na niską objętość krwi, uszczuplenie chlorku sodu oraz stres. Produkcja reniny prowadzi z kolei do produkcji angiotensyny II hormonu, który zwiększa ciśnienie krwi. Angiotensyna II zwiększa ciśnienie krwi na kilka sposobów:

  • sprawia, że nerki zatrzymują sód i wodę, która zwiększają objętość krwi;
  • powoduje zwężenie małych naczyń krwionośnych, które zwiększają ciśnienie tętnicze krwi;
  • hamuje hormon, który rozluźnia naczynia krwionośne, zwany bradykininą
  • pobudza produkcję nadciśnienia hormonalnego (podniesione ciśnienie krwi) w nadnerczy i gruczole przysadkowym;
  • pośrednio działa na centralny układ nerwowy, by zwiększyć pragnienie i apetyt na sól – które są niezbędne przy zwiększaniu objętości krwi.

Nadciśnienie i zaburzenia śródbłonka: śmiertelne, podwójne zagrożenie dla zdrowia naczyniowego

Nadciśnienie i zaburzenia śródbłonka

W ostatnich latach naukowcy zrobili olbrzymi krok naprzód w kierunku zrozumienia związku między wysokim ciśnieniem krwi a różnymi chorobami sercowo-naczyniowymi. Okazało się, że podniesione ciśnienie krwi uszkadza tętnice na poziomie podstawowym – śródbłonka. Zaburzenie śródbłonka łączy się z rozwojem schorzeń sercowo-naczyniowych.

Arterie złożone są z trzech warstw. Zewnętrzna warstwa składa się głównie z tkanki łącznej, która zapewnia wsparcie dla dwóch wewnętrznych warstw. Średnią warstwę stanowią mięśnie gładkie, które kurczą i rozszerzają się, by ułatwić krążenie i utrzymać optymalne ciśnienie krwi. Wewnętrzna warstwa – śródbłonek, składa się z cienkiej warstwy komórek, które chronią integralność arterii, zapewniają krzepnięcie krwi w razie zranienia i pomagają zapobiec wnikaniu do ściany tętniczej szkodliwych cząsteczek, takich jak lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) i trójglicerydy. W przypadku uszkodzenia warstwy śródbłonka, skutkiem może być pogrubienie ściany tętniczej i nieprawidłowa agregacja krwinek białych. W wyniku pojawienia się uszkodzenia, śródbłonek pobudza reakcję leczniczą, która ostatecznie prowadzi do powstania płytek miażdżycowych.[8]

Jak wykazano, wysokie ciśnienie krwi znacznie przyczynia się do zaburzenia śródbłonka. Powoduje funkcjonalne zmiany w śródbłonku które z kolei są związane ze zmniejszoną mobilnością tętniczą i zwiększoną sztywnością ściany arterii.[9] Kiedy tętnice stają się “sztywne” lub twardnieją i nie mogą dłużej wystarczająco kurczyć i rozszerzyć się, pojawia się dodatkowe obciążenie dla serca, zwłaszcza dla głównej, lewej komory. W wyniku tego, lewa komora może ulec powiększeniu (hipertrofia/przerost lewej komory).[10] Hipertrofia (przerost) lewej komory jest często pierwszą oznaką, uszkodzeń wynikających z niekontrolowanego wysokiego ciśnienia krwi.[11] Nieleczona  może rozwinąć się do zastoinowej niewydolności serca.

Stopień zaburzenia śródbłonka pozostaje w wysokiej korelacji z uszkodzeniami organów.[12] Lekarze mierzą zatem wpływ wysokiego ciśnienia krwi obserwując zmiany różnych narządów. Innymi słowy decyzja o leczeniu oparta jest na tym, jak wiele uszkodzeń organów, takich jak nerki, oczy lub serce powoduje wysokie ciśnienie krwi.

Ścisły związek między wysokim ciśnieniem krwi i zaburzeniami śródbłonka podkreśla potrzebę rozpatrywania obu tych zjawisk jako oddzielnych, a nie jak dotychczas, połączonych czynników chorób sercowo-naczyniowych. W rzeczywistości, sieć powiązanych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego zawiera mnóstwo dodatkowych elementów, które muszą być wzięte pod uwagę w celu jego obniżenia.

Nadciśnienie i ryzyko chorób

Nadciśnienie i ryzyko chorób

Podczas gdy zwiększone ciśnienie krwi jest normalne w pewnych warunkach, takich jak podekscytowanie, stres lub wysiłek fizyczny, to przedłużony jego wzrost może być szkodliwy. Utrzymujące się wysokie ciśnienie w układzie sercowo-naczyniowym osłabia integralność naczyń, prowadząc do uszkodzeń naczyniowych i niewydolności organów.[13] Mówiąc krótko, nawet niewielki, stale podniesiony poziom ciśnienia krwi podnosi ryzyko kilku chorób, wliczając w to miażdżycę, udar, chroniczne choroby nerek/niewydolność, chorobę tętnic obwodowych (PAD), tętniak i utratę wzroku. Nadciśnienie jest ważniejszym czynnikiem ryzyka powstania wieńcowej choroby serca niż wysoki poziom innego niż HDL cholesterolu, białka C reaktywnego, trójglicerydów w osoczu czy nawet otyłość.[14] Pomimo tego, nie da się całkowicie zmniejszyć ryzyka sercowo-naczyniowego, nie kontrolując wszystkich jego czynników.

Dziś nadciśnienie rozumiemy jako ryzyko poważnych komplikacji.[15] Przez wiele dekad nadciśnienie było definiowane kiedy przekroczyło wartość  139/89 mm Hg, jednak kilka opublikowanych badań ujawnia, że aby rzeczywiście ochronić się przed chorobami sercowo-naczyniowymi ciśnienie krwi powinno być utrzymywane na poziomie 115/75 mm Hg.[16]

Nadciśnienie dzieli się na pierwotne i wtórne, za kryterium biorąc przyczynę jego wystąpienia. Pierwotne nadciśnienie jest najczęściej występującym i możliwym do uniknięcia rodzajem nadciśnienia, który wynika z kilku czynników.[17] Niewystarczające spożywanie substancji odżywczych, takich jak potas, magnez, witamina D i K również może odegrać ważną rolę. Wtórne nadciśnienie odpowiada tylko za około 5-10 % przypadków nadciśnienia i zwykle wiąże się z nerkowymi, wewnątrzwydzielniczymi, naczyniowymi chorobami lub z centralnym układem nerwowym. Chociaż w leczeniu wtórnego nadciśnienia czasami stosuje się leki przeciwnadciśnieniowe, to dopiero przyjrzenie się podstawowej przyczynie często prowadzi do uzdrowienia.[18]

Stan poprzedzający nadciśnienie niesie ze sobą zwiększone ryzyko rozwoju do pełnej postaci choroby. U osób, których poziomy ciśnienia krwi sięgają od 130/80 do 139/89 mm Hg (które jest już niebezpiecznie wysokie) istnieje dwa razy większe prawdopodobieństwo rozwoju klinicznego nadciśnienia (co oznacza dużo wyższe odczyty ciśnienia krwi).[19]  Wbrew dostępnym badaniom, które wskazują, że osoby mające poziom ciśnienia krwi w tym zakresie są w grupie zwiększonego ryzyka rozwoju klinicznego nadciśnienia, jak również chorób serca, medycyna konwencjonalna zazwyczaj nie leczy takiego poziomu nadciśnienia lekami farmakologicznymi.

Stadium 1 i 2 nadciśnienia, zdefiniowane jako odpowiednio 140-159/90-99 i ponad 160/100 mm Hg, niesie największe ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Te dwa etapy różnią się od siebie w zakresie pomocy medycznej. Pacjenci ze stadium 2 nadciśnienia zwykle wymagają bardziej agresywnej terapii, stosującej połączenie przeciwnadciśnieniowych leków.

Wtórne nadciśnienie – niektóre przyczyny  [20]

Nerkowe:

  • Chroniczne choroby nerek
  • Choroby naczyń nerkowych
  • Nowotwory produkujące reninę

Wewnątrzwydzielnicze:

  • Pierwotny aldosteronizm (wydzielanie nadmiaru aldosteronu, hormonu, który zwiększa zatrzymanie soli)
  • Niedoczynność lub nadczynność tarczycy
  • Korowonadnerczowa nadczynność (nadprodukcja hormonów nadnerczy)
  • Akromegalia (wydzielanie nadmiernego hormonu wzrostu)

Neurogenne:

  • Poważne nadciśnienie związane ze stresem
  • Uszkodzenia rdzenia kręgowego / tetraplegia

Naczyniowe:

  • Sztywność lub zwężanie się aorty

Nadciśnienia wywołane przez leki:

  • Doustne środki antykoncepcyjne
  • Terapia lekami steroidowymi
  • Sympatykomimetyk (udrażniające górne drogi oddechowe, supresant apetytu)
  • NSAID i inhibitory COX-2
  • Immunosupresanty
  • Erytropoetyna
  • Amfetamina

Inne:

  • Obturacyjny bezdech senny
  • Niedobór substancji odżywczych
  • Nadciśnienie wywołane ciążą

Czynniki ryzyka wysokiego ciśnienia krwi

Postępujący wiek, płeć, uwarunkowania rodzinne i genetyczne przyczyniają się do rozwoju wysokiego ciśnienia krwi. Są to jednak niemodyfikowalne czynniki, co oznacza, że w ich przypadku nie da się podjąć żadnych działań zmierzających do zmniejszenia ich wpływu na ryzyko. Inaczej sprawa ma się w przypadku modyfikowalnych zmiennych, do których zaliczamy:

  • Duże spożywanie sodu. Zgodnie z pojawiającymi się hipotezami, nadmiar sodu wydaje się zmieniać równowagę związaną z inhibitorami receptorów adrenergicznych w sposób, który sprzyja zwężeniu naczyń, prowadząc do zwiększonego ciśnienia krwi.[21] Badania z 2011 roku wykazały, że osoby z nadciśnieniem spożywają znacznie więcej sodu każdego dnia niż pozostali.[22] Przesadzanie z solą zwiększa również ryzyko udaru, chorób nerek i schorzeń sercowo-naczyniowych.[23] Aby uniknąć wpływu sodu na nadciśnienie, powinno spożywać się go do 2,4 grama lub 6 gram chlorku sodu na dzień (sól stołowa).[24]
  • Spożywanie niewielkich ilości potasu. Spożywanie odpowiednich ilości potasu pomaga regulować wpływ sodu na nadciśnienie. Ludzie stosujący diety zawierające nadmiar sodu powinny spożywać pokarmy bogate w potas, by pomóc złagodzić nadciśnieniowe konsekwencje braku umiaru sodu. Dla osób dorosłych sugerowana dawka potasu to 4,7 grama na dzień, jednak większość Amerykanów spożywa go znacznie mniej.
  • Otyłość i insulinoodporność. Przyrost wagi ciała odpowiada za aż 75% ryzyka wysokiego ciśnienia krwi.[25] Blisko 70% Amerykanów ma nadwagę. Wraz ze wzrostem masy tłuszczowej, zwiększa się również objętość krwi, co przyczynia się do podwyższenia ciśnienia krwi. Odporność na insulinę, która często występuje razem z otyłością, przyczynia się do oporu naczyniowego i zwiększenia ciśnienia krwi.[26]
  • Stres. Stresujące sytuacje powodują uwalnianie „nadciśnieniowych” (zwiększających ciśnienie krwi) hormonów, takich jak adrenalina. Jako, że chroniczny stres powoduje ich bezustanne uwalnianie, stale zwiększony poziom ciśnienia krwi staje się niebezpieczny. Badania przeprowadzone na pracownikach państwowych, którzy uczestniczyli w pomocy humanitarnej w Niigata Prefecture of Japan w 2004 roku po trzęsieniu ziemi wykazało, że u osób z największym obciążeniem stresu istniało największe prawdopodobieństwo rozwoju wysokiego ciśnienia krwi. Co więcej, byli również narażeni na przyrost wagi i zwiększenie poziomu cholesterolu.[27]
  • Siedzący styl życia, palenie i nadmiar alkoholu – może zwiększyć ryzyko wysokiego ciśnienia krwi. Konsumpcja niewielkich ilości alkoholu w rzeczywistości niesie korzyści dla sercowo-naczyniowego zdrowia, jednak spożywanie dużych dawek zwiększa ryzyko nadciśnienia. Dlatego mężczyźni nie powinni wypijać więcej niż dwa napoje alkoholowe dziennie, a kobiety jeden.[28]

Pomimo, że lekarze zazwyczaj biorą pod uwagę wyżej wspomniane czynniki ryzyka, medycyna konwencjonalna pomija dwa ważne czynniki, które mogą odegrać istotną rolę w regulacji ciśnienia krwi – witaminę K i witaminę D.

  • Spożywanie niedostatecznych ilości witaminy D. Niedobór tej hormonopodobnej witaminy wiąże się z patologią wysokiego ciśnienia krwi oraz licznymi chorobami. Badania sugerują, że witamina D może wpływać na wiele czynników, które przyczyniają się do nadciśnienia, m.in. poprzez hamowanie reniny, enzymu chroniącego funkcje nerek.[29] Analiza 10 ustalonych losowo, kontrolowanych prób wykazała, że spożywanie witaminy D w sposób umiarkowany zmniejsza ciśnienie krwi. Ponadto, osoby, które miały wyższy poziom witaminy D we krwi były mniej narażone na powstanie chorób sercowo-naczyniowych.[30] Life Extension uważa, że poziom 25-hydroksywitaminy D we krwi powinien zawierać się w zakresie 50 – 80 ng/ml.
  • Spożywanie małych ilości witaminy K. Witamina K jest niezbędna dla utrzymania elastycznych ścian tętniczych. Jej niedobór może doprowadzić do akumulacji wapnia w ścianie tętnicy, prowadząc do stwardnienia arterii i zwiększonego oporu obwodowego.[31] Odpowiednia ilość witaminy K zapewnia właściwy przydział wapnia dla kości (wspomagając integralność szkieletu), kierując go z dala od ściany tętniczej, pomagając zapobiec “sztywności” arterii, która sprawia, że wielu starzejących się ludzi ma problemy z krążeniem.

Materiał wykorzystany za zgodą Life Extension. Wszelkie prawa zastrzeżone.

  • [1] Jones Lloyda 2009; Jones Lloyda 2005

    [2] Rogera 2011

    [3] Kshirsagar 2006

    [4] Hyman 2002

    [5] Lewington 2002

    [6] Lewington 2002; Chobanian 2003

    [7] Chobanian 2003

    [8] Versari 2009; Rocha 2010

    [9] Hausberg 2005

    [10] Palmieri 2005

    [11] Kannel 2005

    [12] Xu 2009

    [13] Schmieder 2010

    [14] Kones 2010; Kaptoge 2010; Schnohr 2002

    [15] Chobanian 2003

    [16] Basile 2008; Bakris 2007; Russell 2006

    [17] Chiong 2008; Carretero 2000

    [18] Chiong 2008

    [19] Viera 2011; Vasan 2001

    [20] Chiong 2008; Chobanian 2003

    [21] Gavras 2012

    [22] Shi 2011

    [23] He 2010; Demarin 2010

    [24] Chobanian 2003

    [25] Marion 2004

    [26] Reisin 2009

    [27] Azuma 2010

    [28] Chobanian 2003

    [29] Pillz 2010

    [30] Pillz 2010

    [31] Schurgers 2007